2023AACR|青煜醫藥在2023年美國癌癥研究協會公布兩項最新研究成果

2023年4月，青煜醫藥在美國癌癥研究協會(AACR)年會上，以壁報形式公布了EED小分子抑制劑BR1733的最新研究進展和基于腫瘤特異性表達的E3 ligase開發靶向蛋白降解PROTAC分子的最新研究進展，BR1733是公司自主研發的高效、高選擇性的口服EED抑制劑，目前處于一期臨床試驗中。

EED抑制劑BR1733的最新研究成果

EED是多梳蛋白抑制復合物2（Polycomb repressive complex 2，PRC2）的重要組成蛋白。PRC2催化組蛋白H3K27me3的甲基化修飾并抑制包括腫瘤抑制因子在內的基因表達，其異常激活在一些腫瘤（如DLBCL）的生長中起到至關重要的作用。EED蛋白作為H3K27me3修飾的結合亞基，對PRC2的催化活性至關重要。

BR1733能夠有效阻斷EED與H3K27me3的相互作用，從而抑制PRC2的催化活性。BR1733在不同物種中均表現出良好的藥代動力學特性和安全性，并在多種EZH2激活突變的DLBCL異種移植模型表現出明顯的腫瘤生長抑制作用。我們的深入研究表明，BR1733及其類似物可以：

●上調p16INK4a，抑制具有SWI/SNF功能缺失突變的實體瘤的生長。

● 抑制腫瘤內新血管的生成，并在HCC等高度依賴血管的實體瘤異種移植模型中表現出明確的腫瘤生長抑制作用。

這些研究結果將為具有SWI/SNF功能缺失突變以及高度依賴血管生成的實體瘤患者提供一個可供選擇的治療方法。

基于腫瘤特異性E3 ligase的PROTAC分子的研究成果

靶向蛋白質降解（targeted protein degradation）技術是一種新穎的腫瘤治療方法。作為異雙功能分子，PROTAC的一端連接E3連接酶的配體，另一端連接靶蛋白的配體，中間通過合適的linker相連。PROTAC分子在體內可以將靶蛋白募集至E3連接酶，通過泛素-蛋白酶體系統（UPS）誘導靶蛋白泛素化以及隨后的降解，進而達到治療疾病的作用。迄今報道的PROTAC分子大多利用CRBN和VHL等E3 連接酶，這些E3連接酶在腫瘤和正常組織中均普遍表達。當靶蛋白對正常組織功能也很重要時，容易引發了潛在的毒性問題。因此，利用腫瘤特異性E3連接酶開發PROTAC分子可以提供良好的選擇性并降低潛在的毒性。

我們選取WD40家族蛋白Fbxw7的R465C熱點突變作為腫瘤細胞特異性表達的E3 ligase開展藥物研發。該熱點突變在結直腸癌和子宮內膜癌患者中占比約1.92%和2.98%。首先，我們利用公司自主開發的技術驗證了Fbxw7可以降解多種非底物蛋白，是具有廣泛降解譜的E3 連接酶。接下來，我們表達和純化得到了Fbxw7 R465C靶蛋白，開發并優化了適合高通量篩選的實驗方法，并通過篩選得到高選擇性的小分子化合物。該類化合物與Fbxw7 R465C的特異性結合在X射線晶體學中得到了進一步驗證。藥化團隊對該類化合物進行了優化并合成了一系列PROTAC分子。與傳統的PROTAC分子相比，基于該類化合物合成的PROTAC分子可以選擇性地在攜帶Fbxw7 R465C熱點突變的腫瘤細胞中誘導靶向蛋白質降解。這類PROTACs分子將為攜帶Fbxw7 R465C突變的癌癥患者提供一種新的治療方法。